Editoriales R3i

¿Debería ser mayor el objetivo para los niveles de triglicéridos en los ensayos clínicos?
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Gran cantidad de datos que surgieron de estudios observacionales durante décadas vinculan los triglicéridos (TG) plasmáticos elevados, un marcador indirecto de las lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes, con un aumento del riesgo cardiovascular (1). En los últimos tiempos, estudios genéticos han aportado datos adicionales que respaldan un posible papel causal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en la ASCVD (1,2). Sin embargo, sigue existiendo una brecha crítica en los datos, es decir, falta saber si la reducción de los valores de los TG se traduce en una disminución de episodios cardiovasculares. Hasta la fecha, solo en REDUCE-IT (Reducción de Episodios Cardiovasculares con Etilo de Icosapento – Ensayo de Intervención) (3) se demostró un beneficio cardiovascular significativo de la reducción de los valores de los TG con el tratamiento con altas dosis de etilo de icosapento en un contexto de tratamiento contemporáneo basado en datos científicos que incluyen las estatinas. En comparación, otros dos ensayos importantes —PROMINENT (Pemafibrato para Reducir los Desenlaces Cardiovasculares mediante la Reducción de los Triglicéridos en Pacientes con Diabetes) y STRENGTH (Estudio de Resultados de Largo Plazo para Evaluar la Reducción del Riesgo Residual con Estatina con Epanova en Pacientes con Alto Riesgo Cardiovascular con Hipertrigliceridemia)— fueron neutrales, a pesar de disminuir los valores de TG en un 26% y 19% (corregidos según el grupo de control), respectivamente (4,5).  Aunque se ha hablado mucho sobre las diferencias en las características basales de las poblaciones de pacientes en estos ensayos, incluida la intensidad del tratamiento simultáneo con estatinas, la proporción con diabetes mellitus y la dimensión del riesgo inflamatorio residual (6), debe tenerse en cuenta que cada ensayo se enfocaba en pacientes con hipertrigliceridemia moderada en el momento de la preselección. Los valores de TG en el momento de la preselección eran, en términos amplios, comparables: 1.5 – 5.6 mmol/l en REDUCE-IT y 2.0-6.2 mmol/l en PROMINENT y STRENGTH (3-5). 

Estos datos contradictorios son desconcertantes.  Un estudio reciente de Nordestgaard et al (7) arroja luz a esta incógnita investigando si el riesgo cardiovascular difiere entre la amplitud de valores de TG. Los investigadores evaluaron el riesgo cardiovascular a lo largo de una amplia gama de valores de TG en el Estudio de la Población General de Copenhague (n = 119 573). Esto se comparó luego con el riesgo cardiovascular en dos cohortes con valores de TG basales de entre 2.3 y 5.6 mmol/l (las cohortes del Estudio de la Población General de Copenhague y el Estudio de Salud de las Mujeres, n = 27,757), además de las poblaciones de los ensayos PROMINENT, REDUCE-IT y STRENGTH.

Había datos claros que indicaban que el aumento de los valores de TG de 0.3 a 11.2 mmol/l estaba asociado con un mayor riesgo de episodios cardiovasculares de importancia. Cabe destacar que, en comparación con la referencia (TG <1.0 mmol/l), las personas con valores de TG ≥7.0 mmol/l tenían un riesgo más de 2 veces superior de sufrir episodios cardiovasculares (cociente de riesgo, 2.03; intervalo de confianza [IC] 95%, 1.66–2.53).  Entre las personas en las cohortes del Estudio de la Población General de Copenhague y el Estudio de la Salud de las Mujeres con hipertrigliceridemia moderada, el riesgo cardiovascular no aumentó en el rango de 2.5 a <3.0 mmol/l (cociente de riesgo, 0.95; intervalo de confianza 95%, 0.87-1.04) y solo aumentó en un 4% con valores de TG de 3.0 a <3.6 mmol/l (cociente de riesgo, 1.04; IC 95, 0.95-1.13) y 13% con valores de TG ≥ 3.6 mmol/l (cociente de riesgo, 1.13, IC 95%, 1.04-1.23), en comparación con el cuartil de referencia (<2.5 mmol/l) (5). A niveles de TG superiores a 5.6 mmol/l, la asociación con el riesgo cardiovascular se intensificó. Los resultados de las poblaciones de los ensayos PROMINENT, REDUCE-IT y STRENGTH concordaron con estas observaciones, con un aumento del riesgo cardiovascular de solo el 9% (cociente de riesgo, 1.09; IC 95%, 1.00-1.19) con valores de TG que superaban 3.9, 3.1 y 3.5 mmol/l, respectivamente (7). Los autores sugirieron que la falta de concordancia entre estos ensayos puede relacionarse con un aumento sólo moderado del riesgo cardiovascular asociado con la hipertrigliceridemia moderada. Para abordar esto, propusieron que los ensayos futuros con tratamientos para disminuir los TG consideren una mayor amplitud de valores de TG para la inscripción, con la estipulación de que se excluya a los pacientes con antecedentes de pancreatitis o consumo excesivo de alcohol (7). En comentarios editoriales, Watts y Chan (8) propusieron que no haya un límite superior para los valores de los TG en los estudios de resultados cardiovasculares que evalúen tratamientos para la reducción de los TG, aunque reconocieron la necesidad de evitar la pancreatitis en pacientes con síndrome de quilomicronemia multifactorial, quienes también tienen un mayor riesgo de ASCVD (9). 

Estos debates tienen una gran relevancia para varios tratamientos novedosos de disminución de los TG en desarrollo clínico. Las terapias de silenciamiento de ARN dirigidas a APOC3 o ANGPTL3 son un eje de interés clave, dado que se cuenta con datos que respaldan un beneficio sustancial en los contextos de hipertrigliceridemia moderada y grave (10-13).  El diseño de los estudios de resultados cardiovasculares para estos fármacos novedosos aún está siendo muy discutido. A pesar de esto, Watts y Chan (8) observaron que los planes iniciales de un ensayo con plozasirán (al que previamente se hacía referencia como ARO-APOC3) incluyen pacientes con prevención secundaria con valores de TG de entre 2 y 10 mmol/l (y colesterol no HDL >2.6 mmol/l) y pacientes con prevención primaria con valores de TG de entre 2.8 y 9.0 mmol/l (colesterol no HDL >3.4 mmol/l), aunque aún no se dio por terminado el diseño del ensayo. No obstante, es poco probable que los ensayos futuros superen un límite superior de los valores de TG de 10.0 mmol/l debido al riesgo de pancreatitis aguda en los pacientes en el grupo con placebo. 

Determinar en qué valor de TG aumenta el riesgo cardiovascular —y el riesgo cardiovascular residual— es una meta importante para la prevención de ASCVD. El informe de Nordestgaard y sus colaboradores afectará sin dudas el diseño de los futuros estudios de resultados cardiovasculares para tratamientos novedosos para reducir los TG. Continúa sin resolución la dificultad persistente de la falta de datos probatorios que confirmen el papel de las lipoproteínas ricas en TG y su carga de colesterol en el riesgo cardiovascular.

Referencias

  1. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease. Insights from epidemiology, genetics, and biology, Circ Res 2016;118:547-63.
    2. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791-806.
    3. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380:11-22.
    4. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022; 387:1923–34.
    5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020; 324:2268-80.
    6. Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Yamashita S, et al. Lessons from PROMINENT and prospects
    for pemafibrate. Cardiovasc Diabetol 2024; 23:279.
    7. Nordestgaard AT, Pradhan AD, Everett BM, et al. Expanding the triglyceride range in clinical trials: therapeutic opportunities. Eur Heart J 2025; doi: 10.1093/eurheartj/ehaf074.
    8. Watts GF, Chan DC. Reaching for the stars: a wider perspective for designing future cardiovascular outcome trials of triglyceride-lowering therapies. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehae931.
    9. Chait A. Hypertriglyceridemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2022; 51:539–55.
    10. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for hypertriglyceridemia in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2024; 390:1770–80.
    11. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; 391:913–25.
    12. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; 391:899–912.
    13. Gaudet D, Pall D, Watts GF, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for severe hypertriglyceridemia: the SHASTA-2 randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2024; 9:620–30.