Estudio de resultados CLEAR (Disminución del Colesterol con Ácido Bempedoico [ECT1002], un Tratamiento para la Inhibición de ACL): un rol para el ácido bempedoico en pacientes de alto riesgo con intolerancia a las estatinas

6 de julio de 2023
La reducción del colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) con ácido bempedoico disminuyó los episodios cardiovasculares graves en pacientes de alto riesgo con intolerancia al tratamiento con estatinas.
Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2215024

RESUMEN DEL ESTUDIO

Objetivo: Investigar los efectos del ácido bempedoico en los episodios cardiovasculares graves en pacientes para quienes está indicada la prevención primaria o secundaria, pero que no pueden o no desean tomar las dosis de estatina recomendadas por los lineamientos.
Diseño del estudio: Se trató de un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo.
Población del estudio: Pacientes con prevención secundaria o pacientes con prevención primaria de alto riesgo que no deseaban o no podían recibir estatinas. Todos los pacientes proporcionaron información documentada de la intolerancia a las estatinas. Se permitieron otros tratamientos de reducción de lípidos (ezetimiba, niacina, resinas de ácidos biliares, fibratos o inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9).
principales variables  del estudio: • Endpoint primario: compuesto de cuatro componentes de episodios cardiovasculares graves (MACE), definidos como muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio (IM) no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o revascularización coronaria
• Endpoints secundarios claves: compuesto de tres componentes de muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular no mortal o IM no mortal; IM mortal o no mortal; revascularización coronaria; accidente cerebrovascular mortal o no mortal; muerte por causas cardiovasculares y muerte por cualquier causa.
Métodos:

Los pacientes elegibles que completaron una fase de preinclusión de 4 semanas (placebo simple ciego) se aleatorizaron para recibir el tratamiento oral con ácido bempedoico (180 mg una vez al día) o la dosis equivalente de placebo. A los 6 meses, el laboratorio central informaba al investigador si el C-LDL del paciente superaba en un 25 % o más el valor al momento basal. El paciente recibía orientación sobre lineamientos alimentarios saludables y se le recordaba que tomara todos los medicamentos para la regulación lipídica. Si el valor de C-LDL continuaba estando por encima de este umbral en la repetición de los análisis, se le permitía al investigador ajustar el tratamiento de reducción de lípidos según el procedimiento habitual y los lineamientos locales.

Se trató de un ensayo dirigido por eventos con una potencia del 90 % para detectar una reducción de al menos el 15 % en el riesgo relativo de MACE con ácido bempedoico en comparación con placebo (prueba bilateral, p = 0.05).

RESULTADOS

En este estudio se aleatorizó a 13 970 pacientes para recibir tratamiento con ácido bempedoico (n = 6992) o placebo (n = 6978). Los dos grupos eran similares en las características basales (edad promedio 65.5 años, 48 % mujeres, 46 % con diabetes y 70 % con un episodio cardiovascular previo). En conjunto, 3174 (23 %) estaban tomando una estatina y 1612 (11.5 %) estaban recibiendo ezetimiba. El promedio del C-LDL en el momento basal era de 139 mg/dl (3.59 mmol/l).

Se hizo un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 40.6 meses, con una duración similar del tratamiento en cada grupo.

El tratamiento con ácido bempedoico disminuyó el C-LDL 21.1 % o 29.2 mg/dl (corregido por placebo) a los 6 meses, y estuvo asociado con reducciones significativas en el riesgo relativo de MACE, el resultado clave de 3 componentes de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal e IM no mortal; accidente cerebrovascular mortal o no mortal y revascularización coronaria (Tabla 1). El tratamiento con ácido bempedoico no redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular mortal o no mortal, la muerte por causas cardiovasculares ni la muerte por cualquier causa. El ácido bempedoico fue bien tolerado, con una incidencia similar de la interrupción debido a acontecimientos adversos, incluidos efectos osteomusculares adversos, igual que con el placebo.

Tabla 1. Efecto del ácido bempedoico en los resultados primarios y secundarios claves.

Resultado, n (%)

Ácido bempedoico

Placebo

Razón de riesgo (IC 95%)

Valor p

Primaria

819 (11.7%)

927 (13.3%)

0,87 (0,79 a 0,96)

0.004

Endpoints secundarios claves

 

 

 

 

Muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal o IM no mortal

575 (8.2%)

663 (9.5%)

0,85 (0,76 a 0,96)

0.006

IM mortal/no mortal

261 (3.7%)

334 (4.8%)

0,77 (0,66 a 0,91)

0.002

Revascularización coronaria

435 (6.2%)

529 (7.6%)

0,81 (0,66 a 0,91)

0.001
Conclusiones del autor: Entre los pacientes con intolerancia a las estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asoció con un riesgo menor de MACE (muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o revascularización coronaria).

COMENTARIO

Las estatinas están en la primera línea para el tratamiento de los pacientes de alto riego con valores elevados de C-LDL, tomando como base su eficacia probada y la reducción de los episodios cardiovasculares (1,2). Sin embargo, una proporción de los pacientes de alto riesgo no tolera una estatina (incluso con dosis bajas), lo que afecta sus desenlaces clínicos (3,4). El ácido bempedoico —inhibidor de la ATP-citrato liasa— es un profármaco que se activa en el hígado pero no en el músculo esquelético, lo que disminuye el riesgo de acontecimientos musculares adversos (5). En estudios previos, se demostró que el tratamiento con ácido bempedoico disminuía los valores de C-LDL en hasta un 28 % (6-9). Sin embargo, era incierto si esta disminución del C-LDL se traduciría en una reducción de los episodios cardiovasculares.

Los resultados de CLEAR-OUTCOMES demuestran que el ácido bempedoico reduce significativamente los episodios cardiovasculares en pacientes con intolerancia a las estatinas con valores elevados de C-LDL. Por lo tanto, los resultados de este ensayo les brindan información a los grupos de los lineamientos mediante la confirmación del ácido bempedoico como una alternativa de tratamiento oral basada en evidencias para abordar los niveles elevados de C-LDL en pacientes de alto riesgo que no pueden o no desean tolerar un tratamiento con estatinas.

Referencias 1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. Circulation 2019; 139: e1082-e1143.
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-188.
3. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy — European Atherosclerosis Society Consensus Panel statement on assessment, aetiology and management. Eur Heart J 2015; 36: 1012-1022.
4. Serban MC, Colantonio LD, Manthripragada AD, et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2017:69:1386-1395.
5. Biolo G, Vinci P, Mangogna A, et al. Mechanism of action and therapeutic use of bempedoic acid in atherosclerosis and metabolic syndrome. Front Cardiovasc Med 2022;9:1028355.
6. Thompson PD, Rubino J, Janik MJ, et al. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance. J Clin Lipidol 2015; 9: 295-304.
7. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol. N Engl J Med 2019;380:1022-1032.
8. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. Effect of bempedoic acid vs placebo added to maximally tolerated statins on low-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk for cardiovascular disease: the CLEAR Wisdom randomized clinical trial. JAMA 2019; 322: 1780-1788.
9. Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance. J Am Heart Assoc 2019; 8: e011662-112.
Palabras claves ácido bempedoico; intolerancia a las estatinas; CLEAR OUTCOMES; episodios cardiovasculares