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Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco Las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos han atra\u00eddo mucha atenci\u00f3n como diana terap\u00e9utica probable para reducir el riesgo cardiovascular residual, con el aval de los datos de amplios estudios epidemiol\u00f3gicos, gen\u00e9ticos y farmacodin\u00e1micos 1. Tambi\u00e9n hay apreciaciones de ensayos con fibratos que sugieren beneficio cl\u00ednico en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia aterog\u00e9nica, es decir, la combinaci\u00f3n de hipertrigliceridemia leve a moderada y concentraci\u00f3n baja en plasma de colesterol de lipoprote\u00edna de alta densidad (C-HDL) 2. A pesar de esto, los estudios controlados aleatorizados hasta ahora no han podido demostrar de forma definitiva que disminuir los triglic\u00e9ridos (TG), un marcador indirecto de las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos, reduce el riesgo cardiovascular residual (3-5). Adem\u00e1s, las reducciones observadas del riesgo relativo de episodios cardiovasculares en REDUCE-IT no tuvieron una correlaci\u00f3n con la magnitud de la disminuci\u00f3n de TG con etilo de icosapento 6.<\/p>\n
Esta situaci\u00f3n estimul\u00f3 el desarrollo del pemafibrato modulador de receptores alfa selectivos activados por proliferadores peroxisomales (SPPARM\u03b1), con el objetivo de abordar los problemas con los fibratos actuales (agonistas de PPAR\u03b1) mediante la mejora en la potencia, la selectividad y la tolerabilidad 7. En los ensayos cl\u00ednicos, el pemafibrato demostr\u00f3 una disminuci\u00f3n s\u00f3lida de lo TG, del colesterol remanente y de la apolipoprote\u00edna (apo)CIII, y un perfil de seguridad favorable (8-11). El siguiente paso l\u00f3gico era investigar si la disminuci\u00f3n de los TG con pemafibrato reducir\u00eda los episodios cardiovasculares en los pacientes de alto riesgo, en particular en quienes tienen diabetes tipo 2 y dislipidemia aterog\u00e9nica con un tratamiento intensivo con estatina.<\/p>\n
PROMINENT (Pemafibrato para Reducir Resultados Cardiovasculares mediante la Baja de los Triglic\u00e9ridos en Pacientes Diab\u00e9ticos) fue dise\u00f1ado para responder esta cuesti\u00f3n 12. Sin embargo, los resultados del ensayo fueron neutrales. A pesar de disminuir los TG, el colesterol de lipoprote\u00ednas de muy baja densidad, el colesterol remanente y la apoCIII entre un 20 % y un 30 %, el pemafibrato no afect\u00f3 los \u00edndices de episodios cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia leve a moderada, C-LDL bajo y concentraciones de colesterol de lipoprote\u00edna de baja densidad (C-LDL) bien controlados 13. Estos resultados fueron similares en los diferentes subgrupos, incluidos aquellos con y sin enfermedad cardiovascular, o con TG por encima o por debajo de la mediana de la poblaci\u00f3n 13.<\/p>\n
\u00bfCu\u00e1les son las ense\u00f1anzas que podemos obtener de PROMINENT? La ausencia de efecto significativo con pemafibrato en los pacientes de alto riesgo con valores de C-LDL bajos (mediana del C-LDL en el momento basal de 78 mg\/dl o 2,0 mmol\/l) refuerza la idea de que el C-LDL es el principal impulsor del riesgo residual relacionado con los l\u00edpidos. Dos estudios prospectivos importantes con tratamiento con el anticuerpo monoclonal PCSK9 (FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES) sustentaron esta idea de que en pacientes con valores de C-LDL controlados con tratamiento intensivo con estatina (~90 mg\/dl o 2,3 mmol\/l), una mayor disminuci\u00f3n del C-LDL en un 50-60 % redujo significativamente los episodios cardiovasculares graves en un 15 % durante un tiempo relativamente corto de los ensayos (<3 a\u00f1os) 14,15. Otra interpretaci\u00f3n, sin embargo, es que es relevante el mecanismo de acci\u00f3n de la disminuci\u00f3n de los TG. Por cierto, se trata de una consideraci\u00f3n v\u00e1lida dada la complejidad de las v\u00edas involucradas en la regulaci\u00f3n de los valores de los TG y el procesamiento metab\u00f3lico de las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos (TRL) y sus remanentes. Puede ser necesario actuar tanto sobre la formaci\u00f3n de remanentes como las v\u00edas de eliminaci\u00f3n para lograr un beneficio cardiovascular cl\u00ednicamente significativo 16. Otro tratamiento nuevo para la disminuci\u00f3n de los TG en desarrollo puede brindar respuestas a esta pregunta.<\/p>\n
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Las apreciaciones de los datos de seguridad de PROMINENT tambi\u00e9n merecen an\u00e1lisis. En comparaci\u00f3n con el placebo, el grupo con pemafibrato present\u00f3 aumentos en los episodios de tromboembolia venosa y acontecimientos adversos renales. Estos resultados quiz\u00e1s no sean inesperados dadas las observaciones similares previas con fenofibrato 17. Un hallazgo nuevo, no obstante, fue la reducci\u00f3n en los acontecimientos adversos hep\u00e1ticos (219 versus 265, cociente de riesgo, 0,83, IC 95 % 0,69\u20130,99) y esteatosis hep\u00e1tica no alcoh\u00f3lica informada por el investigador (155 versus 200, cociente de riesgo, 0,78, IC 95 % 0,63\u20130,96) 13. Aunque deben ser validados, estos resultados sugieren que el pemafibrato puede tener potencial terap\u00e9utico ante una situaci\u00f3n de esteatosis hep\u00e1tica no alcoh\u00f3lica (NAFLD) o esteatosis hep\u00e1tica asociada a la disfunci\u00f3n metab\u00f3lica (MAFLD), de conformidad con el cambio en la nomenclatura 18. Los estudios farmacodin\u00e1micos sustentan esto, dado que el pemafibrato mejor\u00f3 la esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (NASH) y previno la evoluci\u00f3n de la enfermedad en modelos de NASH en roedores (19,20), y un ensayo en fase 2 demostr\u00f3 que el tratamiento con pemafibrato durante hasta 72 semanas mejor\u00f3 la rigidez hep\u00e1tica seg\u00fan la elastograf\u00eda por resonancia magn\u00e9tica 21. Dada la escala de la pandemia de MAFLD, que ya afecta hasta el 30 % de la poblaci\u00f3n mundial 22, claramente se justifican estudios posteriores. Un ensayo en curso est\u00e1 investigando el potencial del pemafibrato en pacientes con NASH con fibrosis hep\u00e1tica 23.<\/p>\n
En conclusi\u00f3n, aunque PROMINENT fue un ensayo neutral, los datos exploratorios han abierto la puerta a la posibilidad de indicaciones alternativas para el pemafibrato. Dado que el tratamiento de MAFLD representa una necesidad cl\u00ednica de importancia no satisfecha, un ensayo en curso con pemafibrato en esta situaci\u00f3n ofrece oportunidades nuevas. La historia de SPPARM\u03b1 en el riesgo cardiometab\u00f3lico contin\u00faa.<\/p>\n
a.<\/span><\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb text_font_size=\u00bb8px\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n Referencias<\/strong><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Editoriales R3iDiciembre 2022 Riesgo residual relacionado con los l\u00edpidos: conclusiones de PROMINENT Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco Prof. Jean Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco Las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos han atra\u00eddo mucha atenci\u00f3n como diana terap\u00e9utica probable para reducir el riesgo cardiovascular residual, con el aval de los […]<\/p>\n","protected":false},"author":258497324,"featured_media":0,"parent":252805,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wpcom_ai_launchpad_about_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_gallery_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_contact_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_events_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_video_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_portfolio_piece":false,"footnotes":""},"class_list":["post-252992","page","type-page","status-publish","hentry"],"yoast_head":"\n\n
2.<\/span>\u00a0Sacks FM, Carey VJ, Fruchart J-C. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:692-4.<\/span>
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10.<\/span>\u00a0Araki E, Yamashita S, Arai H, et al. Effects of pemafibrate, a novel selective PPAR\u03b1 modulator, on lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes and hypertriglyceridemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2018;41:538-46.<\/span>
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