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En los \u00faltimos tiempos ha resurgido el inter\u00e9s por los triglic\u00e9ridos (TG), un sustituto de las lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas ricas en TG que ahora se considera que contribuyen al riesgo cardiovascular residual. Este punto de vista est\u00e1 respaldado por la acumulaci\u00f3n de pruebas procedentes de estudios epidemiol\u00f3gicos, mecan\u00edsticos y gen\u00e9ticos que indican que los niveles elevados de lipoprote\u00ednas ricas en TG son predictores fuertes e independientes de la enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica (ECVA) (1). Esta base de pruebas cada vez m\u00e1s s\u00f3lida impuls\u00f3 la realizaci\u00f3n de estudios de resultados cl\u00ednicos cuyo objetivo era establecer que las lipoprote\u00ednas ricas en TG son causantes de la ASCVD.
Sin embargo, el camino de estos ensayos ha sido accidentado, y s\u00f3lo un ensayo hasta la fecha, REDUCE-IT (2), ha demostrado un beneficio cl\u00ednico definitivo de la reducci\u00f3n de los niveles de TG con el tratamiento con dosis altas de icosapent etil.
Con estas cuestiones persistentes sobre la reducci\u00f3n de los TG y la ASCVD, se ha renovado el inter\u00e9s por identificar nuevos agentes que act\u00faen en diferentes lugares del metabolismo de las lipoprote\u00ednas ricas en TG. Ayudados por los avances en las tecnolog\u00edas basadas en \u00e1cidos nucleicos, los peque\u00f1os ARN interferentes (siARN) terap\u00e9uticos han ganado atractivo en
dada su especificidad y eficacia. Como estos agentes se caracterizan por una baja captaci\u00f3n celular y son susceptibles a la degradaci\u00f3n mediada por nucleasas, se requiere un portador para su administraci\u00f3n eficaz en las c\u00e9lulas diana (3). El primer ARNsi aprobado, el inclisiran, est\u00e1 en uso cl\u00ednico para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocig\u00f3tica y el colesterol elevado de lipoprote\u00ednas de baja densidad (LDL-C).
Esta atractiva tecnolog\u00eda se ha utilizado ahora en la b\u00fasqueda de nuevos agentes reductores de la TG (4).
El plozasiran (anteriormente denominado ARO-APOC3) es el primer siARN terap\u00e9utico de su clase dirigido a los hepatocitos para la apolipoprote\u00edna C-III (APOC3). La APOC3 es un cofactor de la lipoprote\u00edna lipasa (LPL), un regulador central del metabolismo lip\u00eddico que desempe\u00f1a un papel clave en la hidr\u00f3lisis de las lipoprote\u00ednas de muy baja densidad y los quilomicrones. La APOC3 inhibe la LPL e interfiere en la captaci\u00f3n hep\u00e1tica de lipoprote\u00ednas ricas en TG por una v\u00eda independiente de la LPL (5). As\u00ed pues, al reducir la expresi\u00f3n de APOC3, el plozasiran reduce los niveles de TG.<\/p>\n
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Un ensayo cl\u00ednico temprano aport\u00f3 pruebas de concepto del plozasiran en individuos con hipertrigliceridemia y quilomicronemia (6). En ensayos recientes se ha investigado el plozasiran en el contexto cl\u00ednico de la hipertrigliceridemia grave (7), la hiperlipidemia mixta, como se expone en el art\u00edculo
Focus de este mes (8), y m\u00e1s recientemente, en el ensayo PALISADE, en pacientes con s\u00edndrome de quilomicronemia familiar (SFC), una enfermedad gen\u00e9tica grave y muy poco frecuente con una necesidad cl\u00ednica insatisfecha de nuevas terapias.
Los resultados iniciales del estudio PALISADE mostraron que el plozasiran reduc\u00eda significativamente los niveles de TG (un 80% con 25 mg de plozasiran y un 78% con 50 mg de plozasiran a los 10 meses), y que esta respuesta se manten\u00eda a los 12 meses (9). Gracias a estos resultados, la Administraci\u00f3n de Alimentos y F\u00e1rmacos de EE.UU. concedi\u00f3 al plozasiran la designaci\u00f3n de f\u00e1rmaco hu\u00e9rfano
y la Agencia Europea del Medicamento la designaci\u00f3n de f\u00e1rmaco hu\u00e9rfano (10).
El plozasiran no es el \u00fanico tratamiento con ARNsi para reducir las TG que se est\u00e1 desarrollando. Otro enfoque se dirige a la prote\u00edna 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), una glucoprote\u00edna producida por el h\u00edgado que desempe\u00f1a un papel fundamental en la inhibici\u00f3n de la LPL y la lipasa endotelial, as\u00ed como en la captaci\u00f3n hep\u00e1tica de restos de lipoprote\u00ednas ricas en TG (11). Un ensayo de fase 2 con zodasiran, una terapia con ARNsi dirigida a la expresi\u00f3n de ANGPTL3 en el h\u00edgado, ha demostrado su eficacia en pacientes con hiperlipidemia mixta (12), y hay m\u00e1s ensayos en curso. Con estas terapias novedosas en desarrollo, el futuro de las terapias reductoras de los TG parece brillante. La pregunta clave de
-si la disminuci\u00f3n de los niveles de lipoprote\u00ednas ricas en TG conlleva un beneficio cl\u00ednico en t\u00e9rminos de reducci\u00f3n del riesgo cardiovascular residual- merece ser abordada en estudios de resultados cardiovasculares con estos agentes novedosos. <\/p>\n
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Referencias<\/strong><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Editoriales R3iAgosto 2024 Nuevos f\u00e1rmacos para reducir los triglic\u00e9ridos Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco En los \u00faltimos tiempos ha resurgido el inter\u00e9s por los triglic\u00e9ridos (TG), un sustituto de las lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas ricas en TG que ahora se considera que contribuyen al riesgo cardiovascular residual. Este punto de vista est\u00e1 respaldado […]<\/p>\n","protected":false},"author":258497324,"featured_media":0,"parent":252805,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_crdt_document":"","jetpack_post_was_ever_published":false,"footnotes":""},"class_list":["post-252934","page","type-page","status-publish","hentry"],"yoast_head":"\n\n
2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
3. Friedrich M, Aigner A. Therapeutic siRNA: State\u2011of\u2011the\u2011Art and future perspectives. BioDrugs 2022;36:549\u2013571.
4. Chan DC, Watts GF. ANGPTL3 and ApoC-III inhibitors for treating hypertriglyceridemia in context: horses for courses? Curr Opin Lipidol 2024;35:101-109.
5. Giammanco A, Spina R, Cefal\u00f9 AB, Averna M. APOC-III: a gatekeeper in controlling triglyceride metabolism. Curr Atheroscler Rep 2023;25:67\u201376.
6. Gaudet D, Clifton P, Sullivan D, et al. RNA interference therapy targeting apolipoprotein C-III in hypertriglyceridemia. NEJM Evid 2023;2(12):EVIDoa2200325.
7. Gaudet D, Pall D, Watts GF, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for severe hypertriglyceridemia: the SHASTA-2 randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2024;9:620-630.
8. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056\/NEJMoa2404143.
9. Arrowhead Pharmaceuticals reports successful topline results for plozasiran from the pivotal phase 3 palisade study in patients with familial chylomicronemia syndrome. Arrowhead Pharmaceuticals Inc. June 3, 2024. Accessed June 3, 2024. https:\/\/ir.arrowheadpharma.com\/news-releases\/news-release-details\/arrowhead-pharmaceuticals-reports-successful-topline-results<\/a>
10. Arrowhead receives FDA Fast Track designation for aro-APOC3. Arrowhead Pharmaceuticals Inc. March 20, 2023. Accessed May 28, 2024. https:\/\/ir.arrowheadpharma.com\/news-releases\/news-release-details\/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3<\/a>
11. Kersten S. ANGPTL3 as therapeutic target. Curr Opin Lipidol 2021;32:335-341.
12. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056\/NEJMoa2404147\n<\/li>\n<\/ol>\n