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La esteatosis hep\u00e1tica no alcoh\u00f3lica (NAFLD) representa un gran desaf\u00edo para el siglo XXI. Actualmente, m\u00e1s del 25 % de la poblaci\u00f3n mundial se ve afectada 1, con tasas similares entre pa\u00edses industrializados y pa\u00edses menos desarrollados 2. Con el aumento de la incidencia de la obesidad, la dislipidemia y la diabetes, la NAFLD probablemente se vuelva m\u00e1s com\u00fan. La progresi\u00f3n de la esteatosis hep\u00e1tica no alcoh\u00f3lica, la forma m\u00e1s severa de NAFLD, tambi\u00e9n aumenta en concordancia con la pandemia de la resistencia a la insulina y la obesidad. En efecto, la carga cl\u00ednica m\u00e1s significativa de las personas con diabetes y NAFLD se da entre quienes tienen NASH 3; en los Estados Unidos, la cirrosis por NASH es la causa principal de trasplante de h\u00edgado en mujeres y la segunda causa principal de trasplante de h\u00edgado en los hombres, y es un factor importante en el aumento de la incidencia del carcinoma hepatocelular 4. Hasta la fecha, sin embargo, no hay agentes terap\u00e9uticos aprobados para el tratamiento de la NASH.<\/p>\n
Comprender la patogenia de la NASH es esencial para desarrollar nuevos tratamientos. Durante la evoluci\u00f3n de la enfermedad, la lipotoxicidad y las interacciones entre c\u00e9lulas mieloides y c\u00e9lulas endoteliales sinusoidales en el h\u00edgado tienen un rol determinante 5. Tambi\u00e9n se considera clave la acumulaci\u00f3n de triglic\u00e9ridos (TG), aunque no est\u00e1n completamente claros los mecanismos patog\u00e9nicos subyacentes. Dado que el receptor activado por proliferadores peroxisomales alfa (PPAR\u03b1) es esencial para la regulaci\u00f3n transcripcional del metabolismo de las lipoprote\u00ednas, el transporte de \u00e1cido graso y la betaoxidaci\u00f3n, y que la funci\u00f3n deficiente del PPAR\u03b1 es un factor involucrado en el desarrollo de la NASH, actuar sobre este receptor puede tener potencial. El pemafibrato, un modulador selectivo de PPAR\u03b1 (SPPARM\u03b1), con potencia reforzada y especificidad para el subtipo PPAR\u03b1 comparado con los agonistas tradicionales de PPAR\u03b1, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, especialmente cuando existe resistencia a la insulina, dado que reduce los TG en hasta un 50 % 6, con un perfil de seguridad favorable 7. Adem\u00e1s, un estudio reciente tambi\u00e9n ha sugerido el beneficio potencial en NASH experimental 8. En conjunto, estas apreciaciones brindaron fundamentos para investigar el pemafibrato en un modelo precl\u00ednico de NASH, lo que es extremadamente relevante dada la necesidad cl\u00ednica insatisfecha.<\/p>\n
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Para este estudio 9 se utiliz\u00f3 el modelo STAM en ratones, que se caracteriza por la destrucci\u00f3n casi completa de las c\u00e9lulas \u03b2 pancre\u00e1ticas secretoras de insulina con hiperglucemia grave, representativo de NASH por diabetes en el entorno cl\u00ednico. A grandes rasgos, se les inyect\u00f3 a ratones C57BL\/6J 200 \u03bcg de la toxina estreptozocina contra c\u00e9lulas anti-\u03b2 2 d\u00edas despu\u00e9s del nacimiento y se los aliment\u00f3 con una dieta con alto contenido graso a partir de las 4 semanas. A las 6 semanas de edad, se les asign\u00f3 a los ratones 0,1 mg\/kg de pemafibrato o un veh\u00edculo control durante 3 semanas. Se compararon los resultados con ratones normales alimentados con pienso habitual de laboratorio. Las investigaciones incluyeron la medici\u00f3n de l\u00edpidos, la histolog\u00eda hep\u00e1tica, el score de actividad de NAFLD y el an\u00e1lisis del transcriptoma gen\u00e9tico.<\/p>\n
La hip\u00f3tesis era que el pemafibrato reducir\u00eda la acumulaci\u00f3n hep\u00e1tica de TG y por lo tanto mejorar\u00eda la NASH. Aunque el pemafibrato mejor\u00f3 significativamente el perfil histol\u00f3gico hep\u00e1tico y el \u00edndice de actividad de la NAFLD, adem\u00e1s de la expresi\u00f3n del gen marcador de inflamaci\u00f3n y fibrosis, no se produjeron cambios en el contenido hep\u00e1tico de TG. El an\u00e1lisis gen\u00e9tico global mostr\u00f3 que el pemafibrato indujo la hidr\u00f3lisis de TG, la betaoxidaci\u00f3n de \u00e1cidos grasos y la reesterificaci\u00f3n de TG, y que tambi\u00e9n indujo la expresi\u00f3n de genes involucrados en la lip\u00f3lisis y la formaci\u00f3n de cuerpos lip\u00eddicos. Adem\u00e1s, la administraci\u00f3n de pemafibrato modul\u00f3 la inflamaci\u00f3n mediante la reducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de la mol\u00e9cula de adhesi\u00f3n celular VCAM-1, los marcadores mieloides y los genes relacionados con la inflamaci\u00f3n y la fibrosis en los ratones del modelo STAM 8. Los estudios in vitro demostraron que el pemafibrato reduc\u00eda la expresi\u00f3n de VCAM-1 inducida por los niveles elevados de glucosa 8.<\/p>\n
En conclusi\u00f3n, los resultados de los estudios con pemafibrato en modelos experimentales de NASH sugieren que aunque el pemafibrato reduce la esteatosis y la lipotoxicidad mediante la reducci\u00f3n del exceso de \u00e1cidos grasos libres, la reducci\u00f3n de TG en el h\u00edgado puede ser insuficiente 8,9. Esto se debe a que PPAR\u03b1 est\u00e1 involucrado principalmente en la regulaci\u00f3n del flujo de nutrientes a los tejidos perif\u00e9ricos, m\u00e1s que en proporcionar una fuente de energ\u00eda al h\u00edgado. En cambio, el pemafibrato puede prevenir la NASH actuando sobre las interacciones de las c\u00e9lulas inmunitarias en el h\u00edgado. En l\u00edneas generales, estos resultados resaltan la necesidad de abordajes con combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos para tratar la NASH. Esto podr\u00eda explicar por qu\u00e9 la b\u00fasqueda de tratamientos nuevos para la NASH, que en gran medida se ha centrado en la modulaci\u00f3n de las v\u00edas metab\u00f3licas, las reacciones inflamatorias en cadena o los mecanismos que afectan la fibrosis, ha sido tortuosa. Los profesionales cl\u00ednicos tambi\u00e9n enfrentan desaf\u00edos para identificar pacientes con fibrosis hep\u00e1tica avanzada, quienes probablemente se beneficien m\u00e1s con el tratamiento.<\/p>\n
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Referencias<\/strong><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Editoriales R3iJulio 2020 Por qu\u00e9 son necesarios los abordajes con combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos para tratar la esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (NASH): apreciaciones con pemafibrato Prof. Jean-Charles Fruchart, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco La esteatosis hep\u00e1tica no alcoh\u00f3lica (NAFLD) representa un gran desaf\u00edo para el siglo XXI. Actualmente, m\u00e1s del 25 % de la poblaci\u00f3n mundial […]<\/p>\n","protected":false},"author":258497324,"featured_media":0,"parent":252805,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","_wpcom_ai_launchpad_about_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_gallery_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_contact_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_events_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_video_page":false,"_wpcom_ai_launchpad_portfolio_piece":false,"footnotes":""},"class_list":["post-252925","page","type-page","status-publish","hentry"],"yoast_head":"\n\n
2. Review Team, LaBrecque DR, Abbas Z, et al; World Gastroenterology Organisation. World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2014;48:467\u201373.
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