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Los agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR?) -los fibratos- son quiz\u00e1 la mejor opci\u00f3n entre los agentes disponibles para controlar la dislipidemia aterog\u00e9nica, un factor clave que contribuye al riesgo cardiovascular residual relacionado con los l\u00edpidos.<\/span>1<\/sup> Sin embargo, este beneficio no est\u00e1 exento de inconvenientes, sobre todo el potencial de elevaci\u00f3n de la creatinina s\u00e9rica y las enzimas hep\u00e1ticas, as\u00ed como las precauciones para su uso en la enfermedad renal. Para contrarrestar estos efectos, se ha propuesto que la modificaci\u00f3n del perfil de uni\u00f3n receptor-cofactor del ligando PPAR puede mejorar la potencia y la selectividad tisular y, al mismo tiempo, limitar los efectos adversos potencialmente delet\u00e9reos. <\/span>2<\/sup> Este concepto de modulador selectivo del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?) ha sido muy elogiado. Los estudios precl\u00ednicos han demostrado que la selectividad y potencia mejoradas del PPAR? (m\u00e1s de 2.500 veces en comparaci\u00f3n con el fenofibrato) con el primer SPPARM? de su clase. K-877 (pemafibrato) dio lugar a una mayor reducci\u00f3n de los triglic\u00e9ridos y un aumento del colesterol de lipoprote\u00ednas de alta densidad (HDL-C), en comparaci\u00f3n con el fenofibrato. <\/span>3-5<\/sup><\/span><\/p>\n \u00bfSe trasladan estos datos precl\u00ednicos a la cl\u00ednica?<\/em><\/span><\/p>\n El informe Focus de este mes destaca los datos del primer ensayo de fase II publicado con este novedoso agente que confirman el concepto SPPARM? <\/span>6<\/sup> Este ensayo de Jap\u00f3n investig\u00f3 los efectos del K-877 en la poblaci\u00f3n de pacientes con m\u00e1s probabilidades de obtener beneficios, es decir, pacientes con diabetes de tipo 2 y dislipidemia aterog\u00e9nica, es decir, triglic\u00e9ridos elevados (?200 mg\/dl y <500 mg\/dl) y HDLC bajas (<55 mg\/dl en mujeres y <50 mg\/dl en hombres). El estudio se realiz\u00f3 principalmente para investigar la respuesta a la dosis en la reducci\u00f3n de los triglic\u00e9ridos con K-877 (0,025, 0,05, 0,1 \u00f3 0,2 mg dos veces al d\u00eda), y compararla con placebo y fenofibrato 100 mg una vez al d\u00eda. Como se expone en el informe, el tratamiento con K 877 produjo un beneficio significativo tanto en la reducci\u00f3n de los triglic\u00e9ridos (hasta un 43%) como en el aumento del HDL-C (hasta un 21%) en este intervalo de dosis, con una aparente meseta en la respuesta en las dos dosis m\u00e1s altas. Tambi\u00e9n se observaron beneficios en otras lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas que contienen apoB, como el colesterol de lipoprote\u00ednas de muy baja densidad, el colesterol remanente y la apoCIII, con una reducci\u00f3n m\u00e1xima respecto al valor basal del 48%, 50% y 34%, respectivamente. Por cierto, el K-877 tambi\u00e9n mejor\u00f3 la actividad del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF 21), un regulador metab\u00f3lico con actividad sensibilizadora a la insulina, <\/span>7<\/sup> aunque esto no se tradujo en una reducci\u00f3n del peso corporal ni en una mejora de la tolerancia a la glucosa a las dosis probadas.<\/span><\/p>\n Es importante destacar que el perfil de acontecimientos adversos con K 877 fue similar al observado con placebo, sin pruebas que sugirieran un aumento de la frecuencia de acontecimientos adversos al aumentar la dosis. En comparaci\u00f3n con el fenofibrato 100 mg diarios, se observ\u00f3 una menor frecuencia de elevaci\u00f3n de las enzimas hep\u00e1ticas, y ning\u00fan aumento de la creatinina s\u00e9rica. <\/span><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][et_pb_column type=\u00bb1_2″ _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb text_text_color=\u00bbgcid-4907c8d4-9eff-49de-91ce-43a2d3a729cf\u00bb text_font_size=\u00bb14px\u00bb hover_enabled=\u00bb0″ global_colors_info=\u00bb{%22gcid-primary-color%22:%91%22quote_text_color%22,%22quote_text_color%22,%22quote_text_color%22%93,%22gcid-4907c8d4-9eff-49de-91ce-43a2d3a729cf%22:%91%22text_text_color%22%93}\u00bb sticky_enabled=\u00bb0″]<\/p>\n \u00bfPr\u00f3ximos pasos?<\/em><\/span><\/p>\n Evidentemente, a\u00fan estamos en las primeras fases del desarrollo de esta novedosa farmacoterapia. Hay que tener en cuenta que se excluy\u00f3 de este ensayo de fase II a los pacientes que recib\u00edan un tratamiento modificador de los l\u00edpidos (incluidas las estatinas). Se necesitan estudios de fase III m\u00e1s amplios para evaluar el tratamiento prolongado con K-877 en la poblaci\u00f3n de pacientes diana con el mejor tratamiento basado en la evidencia, incluida una estatina, frente a la dosis recomendada de fenofibrato (200 mg diarios). Siempre que los datos en curso sigan siendo favorables, la prueba definitiva ser\u00e1 si la adici\u00f3n de K-877 reduce los acontecimientos cardiovasculares en pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con estatinas y con dislipidemia aterog\u00e9nica residual al inicio del tratamiento. En los \u00faltimos 6 meses, se ha anunciado el ensayo de resultados cardiovasculares PROMINENT (Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs) con K-877. En \u00e9l se prev\u00e9 reclutar a 10.000 pacientes diab\u00e9ticos de alto riesgo con y sin enfermedad cardiovascular establecida en todo el mundo. <\/span><\/p>\n Por supuesto, los resultados de PROMINENT est\u00e1n algunos a\u00f1os por delante. Es posible que este novedoso SPPARM? ofrezca un nuevo potencial para abordar el elevado riesgo cardiovascular residual relacionado con los l\u00edpidos que persiste a pesar de la mejor terapia modificadora de l\u00edpidos disponible. Tendremos que esperar y comprobarlo. <\/span><\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb text_font_size=\u00bb8px\u00bb hover_enabled=\u00bb0″ global_colors_info=\u00bb{}\u00bb sticky_enabled=\u00bb0″]<\/p>\n Referencias<\/strong><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Editoriales R3iSPPARM?: un concepto se convierte en realidad cl\u00ednica Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco Los agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR?) -los fibratos- son quiz\u00e1 la mejor opci\u00f3n entre los agentes disponibles para controlar la dislipidemia aterog\u00e9nica, un factor clave que contribuye al riesgo cardiovascular residual relacionado con los […]<\/p>\n","protected":false},"author":258497324,"featured_media":0,"parent":252805,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"class_list":["post-252913","page","type-page","status-publish","hentry"],"yoast_head":"\n\n
2.<\/span> Fruchart JC. Moduladores selectivos del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?): la pr\u00f3xima generaci\u00f3n de agonistas del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas. Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.<\/span>
3.<\/span> Yamazaki Y, Abe K, Toma T et al. Dise\u00f1o y s\u00edntesis de agonistas del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas humano altamente potentes y selectivos. Bioorg Med Chem Lett 2007;17:4689-93. <\/span>
4.<\/span> Raza-Iqbal S, Tanaka T, Anai M et al. An\u00e1lisis del transcriptoma de los genes regulados por el K-877 (un nuevo modulador selectivo de PPAR?) en hepatocitos humanos primarios y en el h\u00edgado del rat\u00f3n. J Atheroscler Thromb 2015;22:754-72. <\/span>
5.<\/span> Masuda D, Kobayashi T, Nakaoka H et al. Un nuevo agonista potente y selectivo de PPARalfa, K-877, amerioliza el perfil aterog\u00e9nico de la hipertrigliceridemia en ayunas y posprandial en ratones. Eur Heart J 2014;35(Suplemento del resumen): 904 [abstract]. <\/span>
6.<\/span> Ishibashi S, Yamashita S, Arai H et al. Efectos del K-877, un nuevo modulador selectivo de PPARa (SPPARMa), en pacientes dislipid\u00e9micos: Un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego, activo y controlado con placebo. Atherosclerosis 2016;249:36-43. <\/span>
7.<\/span> Bailey CJ, Tahrani AA, Barnett AH. Futuros f\u00e1rmacos hipoglucemiantes para la diabetes tipo 2. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:350-9. <\/span><\/li>\n<\/ol>\n