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Los \u00faltimos 12 meses han sido apasionantes para la investigaci\u00f3n lip\u00eddica, encabezada por el avance de la terapia dirigida a la proprote\u00edna convertasa subtilisina\/kexina tipo 9 (PCSK9). De hecho, la Asociaci\u00f3n Americana del Coraz\u00f3n (AHA) ha citado los inhibidores de la PCSK9 alirocumab y evolocumab como dos de los 10 principales avances en investigaci\u00f3n de 2015. <\/span>1<\/sup>. Los datos preliminares de marzo sugieren que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal PCSK9, adem\u00e1s de la estatina, reduce los principales acontecimientos cardiovasculares en aproximadamente un 50% en pacientes de alto riesgo cardiovascular. <\/span>2,3<\/sup>. A pesar de la falta de datos definitivos sobre los resultados, los dos primeros f\u00e1rmacos de esta clase se autorizaron en Europa y EE.UU. a principios de este a\u00f1o. El primero de los estudios de resultados con estos f\u00e1rmacos (evolocumab) se publicar\u00e1 a finales de 2016, y por fin podremos evaluar si estos nuevos f\u00e1rmacos pueden reducir el riesgo cardiovascular residual relacionado con los l\u00edpidos que persiste a pesar del tratamiento con estatinas. <\/span><\/p>\n Aunque estos agentes se dirigen predominantemente al colesterol de lipoprote\u00ednas de baja densidad (LDL), los efectos sobre otras lipoprote\u00ednas no son despreciables. De hecho, uno de los focos de inter\u00e9s ha sido la reducci\u00f3n de la lipoprote\u00edna (a) [Lp(a)], un factor de riesgo cardiovascular establecido y posible contribuyente al riesgo cardiovascular residual relacionado con los l\u00edpidos. <\/span>4,5<\/sup>. Los datos disponibles indican que la terapia con anticuerpos monoclonales PCSK9 reduce la Lp(a) en un 25-30% en todo el espectro de pacientes de alto riesgo cardiovascular <\/span>6,7<\/sup>. Dado que la Lp(a) es esencialmente refractaria a las opciones de tratamiento actuales (aparte de la niacina, actualmente s\u00f3lo disponible en Am\u00e9rica), la terapia dirigida a la PCSK9 puede ofrecer, por tanto, la posibilidad de dirigirse a esta lipoprote\u00edna aterotrombog\u00e9nica. Sin embargo, tambi\u00e9n se est\u00e1n desarrollando otros agentes novedosos, entre los que destaca el ISIS-APO(a)Rx, un f\u00e1rmaco antisentido de segunda generaci\u00f3n dirigido a la apolipoprote\u00edna(a), un componente de la Lp(a). Un ensayo de fase I en sujetos con Lp(a) elevada >25 nmol\/L ha mostrado una reducci\u00f3n de la Lp(a) de m\u00e1s del 80% tras m\u00faltiples dosis. Con un perfil de seguridad favorable hasta la fecha, estos hallazgos proporcionan, por tanto, una s\u00f3lida justificaci\u00f3n para continuar el desarrollo <\/span>8<\/sup>. As\u00ed pues, el futuro puede ofrecer la posibilidad de probar si el tratamiento de la Lp(a) elevada reduce el riesgo cardiovascular relacionado con los l\u00edpidos. <\/span><\/p>\n Otros avances ofrecen nuevas esperanzas para abordar la dislipidemia aterog\u00e9nica, hasta ahora infratratada, como se destaca en el informe Landmark de este mes. La apolipoprote\u00edna (apo) CIII, clave en el metabolismo de las lipoprote\u00ednas ricas en triglic\u00e9ridos, es una posible diana de intervenci\u00f3n, respaldada por el descubrimiento gen\u00e9tico de que la portaci\u00f3n de variantes de p\u00e9rdida de funci\u00f3n del gen que codifica la apoCIII (APOC3) se asoci\u00f3 a un menor riesgo de aterosclerosis subcl\u00ednica y cardiopat\u00eda coronaria. <\/span>9,10<\/sup>. Adem\u00e1s, en individuos con diabetes de tipo 2, el aumento de la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de apoCIII se asoci\u00f3 con niveles m\u00e1s altos de triglic\u00e9ridos, fenotipos cardiometab\u00f3licos menos favorables y una mayor calcificaci\u00f3n de las arterias coronarias, una medida de la aterosclerosis subcl\u00ednica. <\/span>11<\/sup>. Estas l\u00edneas de evidencia emergentes han impulsado el desarrollo de un inhibidor antisentido de segunda generaci\u00f3n de la s\u00edntesis de apoCIII (ISIS 304801). En un estudio de fase II en individuos con triglic\u00e9ridos basales de 4-22,6 mmol\/L (350-2000 mg\/dl), el tratamiento con ISIS 304801 (solo o con un fibrato) produjo una reducci\u00f3n de los niveles plasm\u00e1ticos de apoCIII de hasta el 80%, con una disminuci\u00f3n similar de los triglic\u00e9ridos plasm\u00e1ticos. <\/span>12<\/sup>. Dado el perfil de seguridad favorable hasta la fecha, merece la pena seguir desarroll\u00e1ndolo. <\/span><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][et_pb_column type=\u00bb1_2″ _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb text_text_color=\u00bbgcid-4907c8d4-9eff-49de-91ce-43a2d3a729cf\u00bb text_font_size=\u00bb14px\u00bb hover_enabled=\u00bb0″ global_colors_info=\u00bb{%22gcid-primary-color%22:%91%22quote_text_color%22,%22quote_text_color%22,%22quote_text_color%22%93,%22gcid-4907c8d4-9eff-49de-91ce-43a2d3a729cf%22:%91%22text_text_color%22%93}\u00bb sticky_enabled=\u00bb0″]<\/p>\n Otra opci\u00f3n de inter\u00e9s cr\u00edtico es el desarrollo de moduladores selectivos del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR?) (SPPARMs), que superan los problemas relacionados con la potencia y selectividad con los agonistas PPAR? actuales (fibratos). El SPPARM? K-877 (Kowa Limited), presentado en Jap\u00f3n y en fase II\/III de desarrollo en Europa y otros pa\u00edses, ha demostrado ser eficaz para controlar la dislipidemia aterog\u00e9nica y la hipertrigliceridemia residual, especialmente en personas con diabetes de tipo 2, sin indicios de elevaci\u00f3n de la creatinina s\u00e9rica ni efectos adversos cl\u00ednicamente significativos sobre la funci\u00f3n renal o hep\u00e1tica durante el tratamiento de hasta 24 semanas. <\/span>13-15<\/sup>. Claramente, un agente a tener en cuenta en el futuro. <\/span><\/p>\n Sin embargo, 2015 tambi\u00e9n ha tenido su raci\u00f3n de decepciones. Quiz\u00e1 la m\u00e1s noticiable haya sido la finalizaci\u00f3n de otro inhibidor de la prote\u00edna de transferencia de \u00e9steres de colesterol (CETP), el evacetrapib. El estudio de resultados cardiovasculares de fase III ACCELERATE se cerr\u00f3 por recomendaci\u00f3n del Comit\u00e9 Independiente de Supervisi\u00f3n de Datos, tras revisiones peri\u00f3dicas de los datos que suger\u00edan que hab\u00eda pocas probabilidades de que el estudio alcanzara su criterio de valoraci\u00f3n principal. Evacetrapib no se cerr\u00f3 por problemas de seguridad <\/span>16<\/sup>. El anacetrapib sigue siendo el \u00faltimo inhibidor de la CETP en fase III de desarrollo. Merck emiti\u00f3 recientemente un comunicado en el que confirmaba que, tras una revisi\u00f3n planificada del estudio no enmascarado, el Comit\u00e9 de Supervisi\u00f3n de Datos del estudio REVEAL recomendaba que el estudio continuara sin cambios. <\/span>17<\/sup>.<\/span><\/p>\n Todos estos avances auguran una \u00e9poca apasionante para la investigaci\u00f3n lip\u00eddica en los pr\u00f3ximos 1-2 a\u00f1os, con los datos de resultados disponibles de los estudios con los inhibidores de la PCSK9 y el anacetrapib. Sin embargo, tambi\u00e9n es importante reafirmar la importancia de la intervenci\u00f3n sobre el estilo de vida, dado que la pandemia de obesidad y diabetes de tipo 2 ha sido impulsada en gran medida por una dieta inadecuada y un estilo de vida sedentario. La intervenci\u00f3n sobre el estilo de vida no s\u00f3lo reduce significativamente el desarrollo de la diabetes de tipo 2, sino que tambi\u00e9n hay pruebas de que la mejora en el control de s\u00f3lo uno de los siete principales factores de riesgo cardiovascular modificables dio lugar a una reducci\u00f3n del 6% en el riesgo de sufrir un acontecimiento cardiovascular en los 4 a\u00f1os siguientes <\/span>18,19<\/sup>. Es evidente que una atenci\u00f3n renovada al estilo de vida es la base fundamental de la intervenci\u00f3n farmacoterap\u00e9utica dirigida al riesgo cardiovascular residual. <\/span><\/p>\n Con esta nota final, los Editores desean a todos los lectores lo mejor para 2016, y esperan con impaciencia las emocionantes noticias de los pr\u00f3ximos avances en la investigaci\u00f3n de los l\u00edpidos.<\/span><\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.27.4″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb text_font_size=\u00bb8px\u00bb hover_enabled=\u00bb0″ global_colors_info=\u00bb{}\u00bb sticky_enabled=\u00bb0″]<\/p>\n Referencias<\/strong><\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Editoriales R3iRetrospectiva de 2015: lo m\u00e1s destacado en l\u00edpidos Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco Los \u00faltimos 12 meses han sido apasionantes para la investigaci\u00f3n lip\u00eddica, encabezada por el avance de la terapia dirigida a la proprote\u00edna convertasa subtilisina\/kexina tipo 9 (PCSK9). 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2.<\/span> Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Eficacia y seguridad del evolocumab en la reducci\u00f3n de l\u00edpidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; 372:1500-9. <\/span>
3.<\/span> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Eficacia y seguridad del alirocumab en la reducci\u00f3n de l\u00edpidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; 372:1489-99. <\/span>
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6.<\/span> Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS et al. Reducci\u00f3n de la lipoprote\u00edna(a) con el anticuerpo monoclonal PCSK9 evolocumab (AMG 145): un an\u00e1lisis conjunto de m\u00e1s de 1.300 pacientes en 4 ensayos de fase II. J Am Coll Cardiol 2014;63:1278-88. <\/span>
7.<\/span> Gaudet D, Kereiakes DJ, McKenney JM et al. Efecto del alirocumab, un anticuerpo monoclonal proprote\u00edna convertasa subtilisina\/kexina 9, sobre las concentraciones de lipoprote\u00edna(a) (un an\u00e1lisis conjunto de dosis de 150 mg cada dos semanas de ensayos de fase 2). Am J Cardiol 2014; 114:711-5. <\/span>
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9.<\/span> J\u00f8rgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybj\u00e6rg-Hansen A. Mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isqu\u00e9mica. N Engl J Med. 2014;371:32-41. <\/span>
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15.<\/span> Kastelein JJP, Senko Y, Hounslow N, Nojima T, Suganami H, Hovingh GK, Ginsberg HN. El K-877, un modulador selectivo de PPAR alfa (SPPARM alfa), mejora la dislipidemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con estatinas. Eur Heart J 2015;36( Abstract Supplement):1048[abstract]. <\/span>
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18.<\/span> Grupo de Investigaci\u00f3n del Programa de Prevenci\u00f3n de la Diabetes. Efectos a largo plazo de la intervenci\u00f3n sobre el estilo de vida o la metformina en el desarrollo de la diabetes y las complicaciones microvasculares durante 15 a\u00f1os de seguimiento: Estudio de Resultados del Programa de Prevenci\u00f3n de la Diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; Publicado en l\u00ednea el 14 de septiembre de 2015. <\/span>
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