{"id":252752,"date":"2025-01-21T13:32:19","date_gmt":"2025-01-21T12:32:19","guid":{"rendered":"https:\/\/r3i.org\/hito-primer-ensayo-en-humanos-de-un-nuevo-arnsi\/"},"modified":"2025-02-15T18:54:08","modified_gmt":"2025-02-15T17:54:08","slug":"hito-primer-ensayo-en-humanos-de-un-nuevo-arnsi","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/r3i.org\/es\/hito-primer-ensayo-en-humanos-de-un-nuevo-arnsi\/","title":{"rendered":"Hito – Primer ensayo en humanos de un nuevo ARNsi"},"content":{"rendered":"

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Primer ensayo en seres humanos de un novedoso siRNA para disminuir la lipoprote\u00edna(a)<\/h2>\n

12 de marzo de 2024<\/span><\/h5>\n
\n
\n
El lepodisiran, un nuevo ARN interferente peque\u00f1o (siRNA), redujo a largo plazo la concentraci\u00f3n de lipoprote\u00edna(a) [Lp(a)] en un 97 % con la dosis \u00fanica m\u00e1s alta.<\/div>\n
Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized dose-ascending clinical trial. JAMA 2023;330:2075-83.<\/em><\/div>\n<\/div>\n
<\/div>\n<\/div>\n
\n\n\n\n\n\n\n\n\n
RESUMEN DEL ESTUDIO<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Objetivo:<\/strong><\/td>\nEvaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocin\u00e9tica y efectos del lepodisiran \u2014un ARN interferente peque\u00f1o (siRNA) dirigido a la s\u00edntesis hep\u00e1tica de la apolipoprote\u00edna(a)\u2014 en concentraciones de Lp(a) despu\u00e9s de dosis \u00fanicas de este f\u00e1rmaco.<\/td>\n<\/tr>\n
Dise\u00f1o del estudio:<\/strong><\/td>\nEnsayo aleatorizado, con dosis ascendente \u00fanica en fase I.<\/td>\n<\/tr>\n
Poblaci\u00f3n del estudio:<\/strong><\/td>\nSe incluyeron 48 adultos (edad media 46.8 a\u00f1os, 35 % mujeres) sin enfermedad cardiovascular y con concentraciones s\u00e9ricas de Lp(a) \u226575 nmol\/l o \u226530 mg\/dl.<\/td>\n<\/tr>\n
Principales variables de estudio:<\/strong><\/td>\nPrimaria: seguridad y tolerabilidad de lepodisiran
Secundaria: niveles plasm\u00e1ticos de lepodisiran durante 168 d\u00edas despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de la dosis; cambios en las concentraciones s\u00e9ricas de Lp(a) en ayunas hasta 336 d\u00edas (48 semanas) despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de la dosis<\/td>\n<\/tr>\n
M\u00e9todos:<\/strong><\/td>\nmg o 608 mg) administrados por v\u00eda subcut\u00e1nea, y se hizo un seguimiento de hasta 48 semanas.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<\/div>\n
RESULTADOS<\/strong><\/div>\n
\n\n\n\n
<\/td>\n\n

Las concentraciones plasm\u00e1ticas de lepodisiran alcanzaron puntos m\u00e1ximos en un lapso de 10.5 horas despu\u00e9s de la dosificaci\u00f3n y fueron indetectables a las 48 horas.<\/p>\n

 <\/p>\n

Las concentraciones de Lp(a) en el momento basal y la mediana de cambio m\u00e1xima en Lp(a) a los 168 d\u00edas despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de lepodisiran se resumen por grupo de dosis en la Tabla<\/strong> 1. Los grupos de tratamiento eran comparables en cuanto a la concentraci\u00f3n de Lp(a) en el momento basal. La mediana de la disminuci\u00f3n m\u00e1xima de concentraci\u00f3n de Lp(a) plasm\u00e1tica iba del 41 % para la dosis de 4 mg al 97 % para la dosis de 608 mg (en comparaci\u00f3n con el 5 % del placebo). Despu\u00e9s de 48 semanas, la mediana del cambio en la concentraci\u00f3n de Lp(a) fue de -94 % (amplitud intercuart\u00edlica -94 % a -85 %) en el grupo con 608 mg de lepodisiran.<\/p>\n

 <\/p>\n

Tabla 1. Concentraci\u00f3n de Lp(a) en el momento basal y mediana m\u00e1xima de cambio en el D\u00eda 168<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n
\n

Lp(a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Placebo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Lepodisiran (mg)<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

4<\/p>\n<\/td>\n

\n

12<\/p>\n<\/td>\n

\n

32<\/p>\n<\/td>\n

\n

96<\/p>\n<\/td>\n

\n

304<\/p>\n<\/td>\n

\n

608<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Inicio (IQR), nmol\/L<\/p>\n<\/td>\n

\n

111<\/p>\n

(78,134)<\/p>\n<\/td>\n

\n

78<\/p>\n

(50, 152)<\/p>\n<\/td>\n

\n

97<\/p>\n

(86, 107<\/p>\n<\/td>\n

\n

120<\/p>\n

(110, 188)<\/p>\n<\/td>\n

\n

167<\/p>\n

(124, 189)<\/p>\n<\/td>\n

\n

96<\/p>\n

(72, 132)<\/p>\n<\/td>\n

\n

130<\/p>\n

(87, 151)<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

% Cambio medio m\u00e1ximo (IQR)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-5<\/p>\n

( -16, 11)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-41<\/p>\n

(-47, -20)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-59<\/p>\n

(-66,<\/p>\n

-53)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-76<\/p>\n

(-76,<\/p>\n

-75)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-90<\/p>\n

(-94,<\/p>\n

-85)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-96<\/p>\n

(-98,<\/p>\n

-95)<\/p>\n<\/td>\n

\n

-97<\/p>\n

(-98,<\/p>\n

-96)<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

IQR rango intercuart\u00edlico<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

Conclusi\u00f3nes del autor:<\/strong><\/td>\nEn este estudio de fase I con 48 participantes con concentraciones elevadas de Lp(a), el lepodisiran fue bien tolerado y produjo reducciones de larga duraci\u00f3n dependientes de la dosis de las concentraciones plasm\u00e1ticas de Lp(a). Estos resultados justifican mayor estudio del lepodisiran.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n
\n

COMENTARIO<\/strong><\/p>\n

Gran cantidad de datos de estudios epidemiol\u00f3gicos y gen\u00e9ticos sustentan una relaci\u00f3n causal entre la concentraci\u00f3n de Lp(a) y la enfermedad cardiovascular ateroescler\u00f3tica y la estenosis a\u00f3rtica (1). La Lp(a) elevada tambi\u00e9n es un factor de riesgo cardiovascular residual en el contexto del colesterol de lipoprote\u00edna de baja densidad con tratamiento \u00f3ptimo (2,3). Sin embargo, hasta la fecha no hay tratamientos aprobados para abordar la concentraci\u00f3n elevada de Lp(a), en tanto que los abordajes actuales se centran en la consideraci\u00f3n del manejo del riesgo cardiovascular global con los tratamientos disponibles (1). La inhibici\u00f3n de la producci\u00f3n de apolipoprote\u00edna(a) en el hepatocito con tratamientos basados en \u00e1cidos nucleicos ha surgido como enfoque eficaz para reducir los niveles plasm\u00e1ticos de Lp(a) (4).<\/p>\n

El lepodisiran es un ARN interferente peque\u00f1o (siRNA) que act\u00faa sobre el ARNm de LPA y se conjuga con la N-acetilgalactosamina (GalNAc), un az\u00facar con alta afinidad por los receptores de asialoglicoprote\u00edna expresados casi exclusivamente en los hepatocitos. Una vez internalizado en los hepatocitos, el lepodisiran bloquea la s\u00edntesis de la apo(a), que es un componente necesario de las part\u00edculas de Lp(a). El estudio actual en fase I demostr\u00f3 que las dosis \u00fanicas de lepodisiran eran eficaces en la reducci\u00f3n de las concentraciones de Lp(a) en hasta un 97 % y la respuesta ten\u00eda una duraci\u00f3n de hasta 48 semanas. Estos resultados prometedores respaldan el desarrollo cl\u00ednico de este tratamiento novedoso.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n\n
Referencias<\/strong><\/td>\n1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-46.
2 Takahashi D, Wada H, Ogita M, et al. Impact of lipoprotein(a) as a residual risk factor in long-term cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome treated with statins. Am J Cardiol 2022:168:11-16.
3. Hoogeveen RC, Ballantyne CM. Residual cardiovascular risk at low LDL: remnants, lipoprotein(a), and inflammation. Clin Chem 2021;67:143\u201353.
4. Tsimikas S, Moriarty PM, Stroes ES. Emerging RNA therapeutics to lower blood levels of Lp(a): JACC Focus Seminar 2\/4. J Am Coll Cardiol 2021;77:1576-89.
Key words: lipoprotein(a); lepodisiran; RNA therapeutics targeting apo(a)<\/td>\n<\/tr>\n
Palabras claves<\/strong><\/td>\nlipoprotein(a); lepodisiran; RNA therapeutics targeting apo(a)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<\/div>\n
\n
\n

\n

\n<\/div>\n<\/div>\n

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